Научные исследования по псориазу

Уже стало общепризнанным классифицировать псориаз как аутоиммунное заболевание, характеризующееся хроническим рецидивирующим течением, многообразием клинических форм и коморбидностей и, нередко в связи с этим, малой эффективностью терапии. По многочисленным эпидемиологическим исследованиям, псориазом страдает до 5—7% населения земли с продолжающимся ростом заболеваемости, в том числе его тяжелыми и тор-пидно протекающими фенотипами.

По данным американских исследователей распределение больных различными формами псориаза по тяжести клинической картины подчиняется правилу «третей» — две трети больных страдают легкими и умеренными по тяжести и течению формами заболевания, а одна треть — среднетяже-лым и тяжелым псориазом [1]. Если общее число больных псориатической болезнью в Европе и США недавно насчитывало около 10 млн человек, то на долю легких форм приходит-ся от 6 до 7,5 млн (3,5 млн в Европе и 3—4 млн в США), а тяжелым псориазом страдают около 3 млн человек (1,6 млн в Европе и 1,5—2 млн в США).

Как известно, принципиальный выбор объема терапии больного псориазом зависит от тяжести проявлений заболевания — при тяжелом псориазе проводят системную терапию, для легких и средней тяжести форм можно ограничиться местными терапевтическими средствами.

В последние 5—10 лет во многих медицинских дисциплинах стали применяться новые терапевтические концептуальные подходы — строго направленное целевое лечение, как можно раннее вмешательство и формулирование достижимых конечных целей лечения. Недавно группа экспертов из 19 стран Европы предложила включить в обновленные рекомендации по лечению псориаза три главных принципа успешной целенаправленной терапии, которые включают строгое соблюдение терапевтических алгоритмов, регулярное отслеживание терапевтического ответа и своевременную модификацию лечения, если терапевтические цели не дости-Уже стало общепризнанным классифицировать псориаз как аутоиммунное заболева­ние, характеризующееся хро­ническим рецидивирующим течени­ем, многообразием клинических форм и коморбидностей и, нередко в связи с этим, малой эффективностью тера­пии. По многочисленным эпидемио­логическим исследованиям, псориа­зом страдает до 5—7% населения земли с продолжающимся ростом заболевае­мости, в том числе его тяжелыми и тор-пидно протекающими фенотипами.

По данным американских исследова­телей распределение больных различ­ными формами псориаза по тяжести клинической картины подчиняется правилу «третей» — две трети боль­ных страдают легкими и умеренными по тяжести и течению формами забо­левания, а одна треть — среднетяже-лым и тяжелым псориазом [1]. Если общее число больных псориатической болезнью в Европе и США недавно насчитывало около 10 млн человек, то на долю легких форм приходится от 6 до 7,5 млн (3,5 млн в Европе и 3—4 млн в США), а тяжелым псо­риазом страдают около 3 млн чело­век (1,6 млн в Европе и 1,5—2 млн в США).

Как известно, принципиальный выбор объема терапии больного псо­риазом зависит от тяжести проявлений заболевания — при тяжелом псориа­зе проводят системную терапию, для легких и средней тяжести форм можно ограничиться местными терапевтиче­скими средствами.

В последние 5—10 лет во многих медицинских дисциплинах стали применяться новые терапевтические концептуальные подходы — строго направленное целевое лечение, как можно раннее вмешательство и фор­мулирование достижимых конечных целей лечения. Недавно группа экс­пертов из 19 стран Европы предложила включить в обновленные рекоменда­ции по лечению псориаза три глав­ных принципа успешной целенаправ­ленной терапии, которые включают строгое соблюдение терапевтических алгоритмов, регулярное отслежива­ние терапевтического ответа и свое­временную модификацию лечения, если терапевтические цели не дости­гаются [2]. При псориазе основными оценочными критериями достижения целей терапии по-прежнему остает­ся динамика таких показателей, как Psoriasis Area and Severity Index (PASI) и дерматологического индекса каче­ства жизни (ДИКЖ). Таким образом, целевая ориентация терапевтических подходов становится необходимым компонентом консенсусных рекомен­даций по лечению псориаза.

Существенное влияние на такти­ческий выбор терапии при псориа­зе оказывают различные коморбид-ности, которым уделяется большое исследовательское внимание. Сегодня становится все более понятным и убе­дительным, что псориаз это не про­сто кожное заболевание. Последнее время многими исследованиями пока­зано существование биомаркеров, доказывающих системный характер псориаза в виде таких коморбидных процессов, как болезнь Крона и рев­матоидный артрит. Особую озабочен­ность вызывают данные, указывающие на тесную связь псориаза с сердечно­сосудистыми заболеваниями, повы­шающими смертность от них среди больных псориазом. Некоторые авто­ры склонны рассматривать причинные связи между псориазом и сердечно­сосудистыми заболеваниями в каче­стве «псориатического марша», что представляет большой практический и академический интерес и несомнен­но требует дополнительных доказа­тельных исследований [3].

В результате одного рандомизиро­ванного обследования 6549 американ­цев в возрасте от 20 до 59 лет была оценена частота метаболического син­дрома в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности, таба­кокурения и уровня С-реактивного белка. Оказалось, что метаболический синдром встречается у 40% больных псориазом (против 23% среди здоро­вых), насчитывая около 2,7 млн таких коморбидных больных американцев. Самыми частыми признаками мета­болического синдрома у больных псориазом были ожирение в области живота, гипертриглицеридемия и низ­кий уровень липопротеинового холе-стерола. Полученные данные говорят о необходимости более ответственного отношения к диагностике метаболиче­ского синдрома у больных псориазом, особенно при организации длительной антипсориатической терапии [4]. При этом результаты такого подхода ино­гда могут оказаться неожиданными. Так, в результате метаанализа иссле­дований по выявлению влияния усте-кинумаба при псориазе на риск раз­вития сердечно-сосудистых побочных эффектов как коморбидных состоя­ний оказалось, что частота инфар­ктов миокарда, стенокардий и смертей от сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориазом, находившихся на лечении устекинумабом, не пре­вышает таковую как в общей популя­ции американцев, так и в контрольной группе больных псориазом [5].

Согласно международным и отече­ственным рекомендациям основными системными терапевтическими сред­ствами при тяжелом псориазе являются биологические препараты, синтетиче­ские ретиноиды, метотрексат и цикло­спорин А. Как показано в последнее время, патогенез псориаза, как и неко­торых других аутоиммунных заболе­ваний, связан с активностью IL-23 как ведущего регулятора Th17, играющих наиважнейшую роль в кожном иммун­ном воспалении путем выработки IL-17 и других провоспалительных цитоки-нов. В 2009 году Европейским меди­цинским агентством и Американским FDA было разрешено применение при тяжелом псориазе нового биологиче­ского препарата устекинумаб (CNTO-1275), который специфически бло­кирует IL-12 и IL-23 путем связыва­ния общей для обоих интерлейкинов субъединицы p40. Устекинумаб пред­ставляет собой человеческие монокло-нальные антитела класса IgG (1), обла­дающие низкой иммуногенностью. Применение препарата в виде подкож­ных инъекций в дозе 45 мг на 0-й, 4-й и затем каждой 12-й неделе приводит к 75% редукции исходного уровня PASI у 66,4—75,7% больных после 12 недель лечения и практически к абсолютной редукции показателя ДИКЖ у 55—56%. Самые последние исследования пока­зывают высокую эффективность устекинумаба и у больных псориати-ческим артритом. Серьезные побоч­ные эффекты у больных, получав­ших устекинумаб, зарегистрированы в 1,4—1,6% по сравнению с 1,4% в груп­пе плацебо. Нежелательные реакции в местах инъекций имели место у 1—2% больных, и выработка антител про­тив устекинумаба установлена у 5% пациентов. Продолжаются исследова­ния по эффективности и безопасности устекинумаба при его длительном при­менении [6—8].

Во многих странах мира свою нишу в лечении части больных псо­риазом прочно занял циклоспорин А. Он показан для больных бляшеч-ным, пустулезным и эритродермиче-ским псориазом при стартовой дозе 5 мг/кг/день. Наилучшее соотноше­ние эффективности и безопасности имеет место у больных без факторов риска для нефротоксичности, т. е. без ожирения, без гипертонии и в возрас­те до 60 лет. Циклоспорин А лучше всего подходит для «кризисной» тера­пии на протяжении 6—8 недель, однако у части больных может применяться длительно в качестве поддерживаю­щей терапии при условии постоянного мониторинга сывороточного креати-нина, но не более двух лет [9].

Что касается метотрексата, то он по праву доступного и достаточно эффективного средства может быть признан препаратом первой линии при среднетяжелом и тяжелом псориазе. Согласно большинству рекомендаций начальная доза метотрексата составля­ет 5—10 мг/нед предпочтительно в виде перорального приема, а при плохой переносимости — подкожное введение в той же дозе. При слабом терапев­тическом ответе доза увеличивается до 15—25 мг/нед. Лечение метотрекса-том должно сопровождаться фолиевой кислотой. Существующие последние исследования не подтверждают риска развития фиброза печени на фоне лече­ния метотрексатом [10].

По данным доказательной медицины к эффективным наружным средствам при псориазе относятся дегтярные препараты, кортикостероиды, аналоги витамина D3 и ретиноиды. Самыми часто назначаемыми среди них следует признать наружные кортикостероиды и аналоги витамина D3.

Разнообразные кортикостероиды при наружном применении в много­численных доказательных исследова­ниях и в клинической практике давно стали самыми популярными и демон­стрируют свою высокую эффектив­ность при бляшечном псориазе, при­водя к полному регрессу высыпаний в течение первых 2—3 недель примене­ния. Однако наступающая ремиссии обычно кратковременна, длительная терапия приводит к привыканию и сте­роидной резистентности, а извест­ный набор прогнозируемых побочных эффектов ограничивает длительное применение особенно мощных корти-костероидов.

Аналоги витамина D3 (кальципотри-ол) обладают постепенно нарастающей (4—8 недель при 2-кратном нанесе­нии в день), но стойкой клинической эффективностью, изредка возникаю­щим раздражением кожи и возможным нарушением метаболизма кальция при использовании чрезмерно боль­ших количеств препарата (более 100 г в неделю).

Особый интерес в этом наборе наруж­ных антипсориатических средств пред­ставляет комбинация кальципотриола и бетаметазона (Дайвобет), эффектив­ность которой обусловлена синергич-ным действием ее компонентов на про­лиферацию и дифференцировку кера-тиноцитов и на иммунное воспаление в коже при псориазе. Используемый в качестве основы 5% стеариловый эфир 15-полиоксипропилена обеспе­чивает оптимальную доставку актив­ных компонентов в кожу. В этой основе хорошо растворяются как кальципо-триол, так и бетаметазон. Она повыша­ет проницаемость кожи для действую­щих веществ и гарантирует их высокую устойчивость [11].

В препарате содержится 0,005% кальципотриола и 0,05% бетаметазона, которые благодаря уникальной техно­логии производства характеризуются оптимальной биодоступностью, и ком­бинированный препарат Дайвобет, таким образом, действует эффектив­нее, чем каждое из содержащихся в нем активных веществ в отдельности, что было доказано, в частности, в большом сравнительном исследовании с участи­ем 1603 больных псориазом [12]. При этом Дайвобет является единствен­ным препаратом, содержащим силь­ный кортикостероид, безопасность которого при длительном применении повторными курсами на протяжении года была документально доказана [13]. Достигнутая в этом исследовании более чем 70% редукция индекса PASI после четырехнедельного применения Дайвобета один раз в день сохранялась на протяжении 52 недель на фоне при­менения препарата по необходимости короткими интермиттирующими кур­сами.

Кальципотриол и бетаметазон, вхо­дящие в состав Дайвобета, значитель­но расширяют возможности наружно­го лечения больных псориазом, так как эти компоненты эффективны при всех стадиях болезни, начиная с прогресси­рующей. Применение Дайвобета дли­тельно прерывистыми курсами один раз в день значительно повышает ком-плаентность и приверженность боль­ных к лечению.

Российскими дерматологами нако­плен большой опыт применения Дайвобета при бляшечном псориа­зе [14—17]. В этих исследованиях при монотерапии Дайвобетом было пока­зано, что положительная динамика в проявлениях псориаза отмечалась уже на 3-й день терапии, а отчетли­вый клинический эффект в боль­шинстве случаев наблюдался через 7—10 дней от начала лечения. Наконец, на 10—14 день лечения у большин­ства пациентов развивался полный регресс мелких элементов и значи­тельное уплощение крупных очагов и интенсивности шелушения. К концу 3—4 недели терапии индекс PASI реду­цировал на 60—80%.

Переносимость Дайвобета самими больными оценивается как хорошая и очень хорошая. Каких-либо значи­мых побочных эффектов и осложне­ний в ходе его применения, равно как и изменений в лабораторных показате­лях крови и мочи, не выявляется. Все пациенты отмечают удобство исполь­зования препарата.

Имеются также сообщения об успеш­ном применении Дайвобета в ком­плексе с другими видами, в частности системной терапии псориаза [18, 19]. Было показано, что комбинирован­ное применение блокаторов факто­ров некроза опухоли альфа, в частно­сти адалимумаба, с Дайвобетом значи­тельно быстрее приводило к регрессу псориатических высыпаний, особенно на первых неделях лечения, по сравне­нию с монотерапией адалимумабом.

Все это в целом позволяет говорить о том, что комбинированный препа­рат Дайвобет является высокоэффек­тивным наружным антипсориатиче-ским средством, быстро приводящим к регрессу высыпаний, обладающим высокой комплаентностью и безопас­ностью при длительном применении. Его можно с успехом комбинировать с системными видами лечения псориа­за и применять в амбулаторных усло­виях. Клинический эффект наружной терапии препаратом Дайвобет оце­нивается пациентами как стабилизи­рующий, поддерживающий ремиссию и предотвращающий наступление обо­стрений.

Литература

1. Horn E. NPF USA, 2007.
2. Mrowietz U, Kragballe K, Nast A., Reich K. Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals-a report on an implementation meeting // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011, May; 25, Suppl 3: 1—13.
3. Boehncke W. H, Boehncke S. Tobin A. M, Kirby B. The ‘psoriatic march’: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity // Exp Dermatol. 2011, Apr; 20 (4): 303—307.
4. Love T. J, Qureshi A. A., Karlson E. W. et al. Prevalence of the metabolic syndrome in psoriasis: results from the national health and nutrition examination survey, 2003—2006 // Arch Dermatol. 2011, Apr; 147 (4): 419— 424.
5. Reich K., Langley R. G., Lebwohl M. et al. Cardiovascular safety of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis: results of integrated analyses of data from phase II and III clinical studies//Br J Dermatol. 2011, Apr; 164 (4): 862—872
6. Kurzeja M, Rudnicka L, Olszewska M. New interleukin-23 pathway inhibitors in dermatology: ustekinumab, briakinumab, and secukinumab // Am J Clin Dermatol. 2011, Apr 1; 12 (2): 113—125.
7. Laws P. M, Warren R. B. Ustekinumab for the treatment of psoriasis // Expert Rev Clin Immunol. 2011, Mar; 7 (2): 155—64.
8. Yeilding N, Szapary P., Brodmerkel C. et al. Development of the IL-12/23 antagonist ustekinumab in psoriasis: past, present, and future perspectives // Ann N Y Acad Sci. 2011, Mar; 1222 (1): 30—39.
9. Maza A., Montaudie H, Sbidian E. et al. Oral cyclosporin in psoriasis: a systematic review on treatment modalities, risk of kidney toxicity and evidence for use in non-plaque psoriasis // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. P. 19—27.
10. Montaudie H., Sbidian E., Paul C. et al. Methotrexate in psoriasis: a systematic review of treatment modalities, incidence, risk factors and monitoring of liver toxicity // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2011, May, v. 25, 12—18.
11. Ruzicka T., Lorenz B. Comparison of calcipotriol monotherapy and a combination of calcipotriol and betamethasone valerate after 2 weeks’ treatment with calcipotriol in the topical therapy of psoriasis vulgaris: a multicentre, double-blind, randomized study // Br J Dermatol. 1998, v. 138, p. 254—258.
12. Kaufmann R, Bibby A. J., Bissonnette R. et al. A new calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (Daivobet) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris // Dermatology. 2002; 205: 389—393.
13. Kragballe K., Noerrelund K. L., Lui H. et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotr ol ointment in psoriasis vulgaris // Br J Dermatol. 2004; 150: 1167—73. Br J Dermatol. 2006, v. 155, p. 737—741.
14. Филимонкова Н. Н, Кащеева Я. В, Чуверова К. А. Клинический эффект последовательного назначения препаратов дайвобет и дайвонекс в комплексной терапии больных псориа­зом // Вестник дерматологии и венерологии. 2006; № 6.
15. Короткий Н. Г., Уджуху В. Ю, Кубылинский А. А., Тихомиров А.А. Дайвобет-новый высокоэффективный препарат для наружного лечения больных среднетя-желым и тяжелым вульгарным псориа­зом // Клиническая дерматология и венеро­логия. 2007; № 4: 64—69.
16. Монахов К. Н, Хобейш М. М, Соколовский Е. В. Современные аспекты наружной терапии псориаза // Клиническая дерматология и венерология. 2006; № 2: 47—50.
17. Тогоева Л. Ш, Невозинская З. В., Корсунская И. М, Ахмедова П. А. Наружная терапия ограничен­ных форм псориаза // Клиническая дермато­логия и венерология. 2008; № 2: 42—44.
18. Katsambas A. et al. Improvement in quality of life in patients treated with adalimumab plus adjunctive topical therapy (calcipotriol/betamethasone) for moderate to severe psoriasis: Results of the BELIEVE study. 18 th EADV Congress, 2009, P. 1169.
19. Thaci D, Ortonne J. P., Chimenti S. et al. A Phase IIIb, Multi-Centre, Randomized, Double-Blind, Vehicle-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Adalimumab With and Without Calcipotriol/Betamethasone Topical Treatment in Patients with Moderate to Severe Psoriasis: The BELIEVE Study // Br J Dermatol. 2010, Apr 2. [Epub ahead of print]).