Лечение псориаза у иммунолога

Псориаз – это часто встречающееся заболевание с эритематозно-сквамозными высыпаниями, при котором клинические симптомы зависят как от генетически обусловленной предрасположенности организма, так и в значительной мере от факторов окружающей среды. Течение болезни характеризуется обострениями и ремиссиями. Несмотря на определенную эффективность проводимой терапии, заболевание пока считается неизлечимым.

Наряду с эритематозно-сквамозными формами часто описывают поражения в виде пустулезных узелков на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей. Нередко наблюдают комплекс указанных симптомов.

Различают следующие формы псориаза: обыкновенную (Psoriasis vulgaris), пустулезную генерализованную или локальную (P. pustulosa), псориэтическую эритродермию (P. erythrodermica) и артропатический псориаз (P. arthropathia).

Этиология и патогенез псориаза. О значении генетических факторов при псориазе свидетельствуют семейный анамнез, результаты обследования близнецов, а также определенные корреляции с системой HLA. Механизм наследования еще неясен. Наряду с представлением об аутосомно-доминантном типе наследования (вероятность заболевания до 50%) дискутируется вопрос о передаче по наследству предрасположенности к болезни с учетом дополнительных факторов, ответственных за многообразие клинических форм. Известны данные об ассоциации заболевания с антигенами системы HLA.

С позиции генетического контроля можно предположить, что в основе образования псориатических очагов лежит активная пролиферация кератиноцитов без явных признаков кератинизации. Биохимические исследования, проведенные на жизнеспособных кератиноцитах, показали интенсивность метаболических процессов, особенно связанных с энергетическим балансом (высокая активность ферментов, участвующих в гликолизе, цикле лимонной кислоты, пентозофосфатном цикле), а также недостаточность синтеза кератогиалина. Обсуждаются нарушения в системах аденилатциклазы, простагландинов, кейлонов, однако из представленных данных еще не ясно, являются ли указанные процессы первичными или вторичными и имеют ли они патогенетическое значение.

Иммунологические данные. У больных псориазом значительно снижен иммунный ответ в тесте с ДНХБ. О нарушении реакций клеточного иммунитета свидетельствуют уменьшение количества Е-РОК и пролиферативной активности Т-лимфоцитов в культуре с митогенами ФГА и КонА. Отмеченные сдвиги обратимы и зависят от тяжести заболевания.

С помощью серологического анализа в содержимом псориатических чешуек определяют как антитела к структурам измененных ороговевших клеток, так и РФ. Оказалось, что эти антитела присутствуют в сыворотках всех обследованных лиц, однако если в норме in vivo они не фиксируются на специфическом субстрате, то у больных псориазом они связываются с комплементом на структурах пораженного участка рогового слоя. Кроме того, при псориазе АНФ обнаруживают не в сыворотке, а исключительно локально.

Полученные в последние годы данные подтверждают иммунопатогенетическую теорию развития псориаза. Практическое значение имеют следующие результаты: присутствие митогенных факторов в сыворотке больных псориазом, определенная степень стимуляции иммунной системы больных – увеличенное содержание циркулирующих ИК, изменение антигенных структур эпидермиса в результате протеолиза.

На основании проведенных исследований Goutlhou пришел к заключению о дефекте Т-супрессоров. Нарушение процесса иммунорегуляции, по-видимому, вызывает повышение функциональной активности Т-хелперов. В этом случае, как полагали, сыворотка больного может содержать митогенные факторы, которые были обнаружены при системной красной волчанке в острой фазе аутоиммунного заболевания, поэтому был предпринят поиск этих сывороточных факторов у больных псориазом. В результате установлено, что добавление сыворотки больных в культуру in vitro приводило к стимуляции бласттрансформации аутологичных В-лимфоцитов. В этих случаях следует ожидать усиления продукции антител, в том числе и аутоантител. Поскольку митогенные сывороточные факторы – это часть системы иммунорегуляции, то эти данные расценивают как результат стимуляции иммунного ответа. Известны наблюдения, когда первые симптомы или обострение псориаза появлялись после бактериальной инфекции, например тонзиллита, т. е. на фоне стимуляции защитных реакций организма. Можно назвать и другие факторы, провоцирующие развитие патологического процесса. Так, уже в 1908 г. были описаны 19 случаев осложнений вакцинации против оспы: у обследованных лиц регистрировали первичные клинические признаки псориаза. Этот факт послужил основанием для оценки иммунной системы больных псориазом путем сенсибилизации Brucella. После инъекции как у здоровых лиц, так и у больных псориазом вырабатывались антитела, при экссудативных процессах их уровень был выше, чем в контрольной группе. Больные артропатическим и интертригинозным псориазом были также включены в группу лиц, страдающих экссудативной формой. Антителообразование при обычном псориазе было более выраженным, чем у лиц контрольной группы, однако это различие оказалось статистически недостоверным. Более чувствительные методы позволили определить периодические подъемы титров аутоантител и концентраций циркулирующих ИК и у больных обычной формой псориаза. Как правило, антитела к ДНК выявляют с помощью антигена односпиральной ДНК, выделенной из вилочковой железы телят. В зависимости от обстоятельства их исследуют уже в начале заболевания, до момента массовых кожных высыпаний. Наблюдения свидетельствуют о заметном повышении уровня антител к ДНК, хотя и не у всех больных. Кроме того, при псориазе титр антител к ДНК значительно ниже, чем при системной красной волчанке. В целом повышение уровней сывороточных антител к ДНК расценивают как результат усиления иммунного ответа на митогенные факторы. Можно предположить, что активный процесс при псориазе может привести к отделению эпидермального антитела, что способствует синтезу сывороточных АНФ.

Циркулирующие иммунные комплексы были определены с помощью метода преципитации полиэтиленгликолем. При этом у большинства больных псориазом были повышены концентрации растворимых сывороточных ИК. Так, при обследовании специально подобранной группы из 25 больных высокие значения обнаружены в 56% случаев, а в произвольно выбранном контингенте из 85 больных – в 23% случаев. Некоторые авторы проводили анализ белковой фракции, выделенной из иммунных комплексов, с целью определения возможной эпидермальной природы антигена. С помощью электрофореза в полиакриламидном геле была продемонстрирована идентичность полос преципитации при исследовании антигенов больных и здоровых лиц. При этом происхождение антигена из эпидермиса если не исключалось, то по крайней мере было маловероятным.

Процессам протеолиза, протекающим в эпидермисе человека, также придают патогенетическое значение. В связи с изучением иммунопатогенеза псориаза определенный интерес представляет вопрос, индуцирует ли протеолиз заболевание и/или способствует его развитию (особенно при участии факторов воспаления). Для решения этой проблемы проводили опыты, в которых из кожи путем обогащения выделяли протеиназу, избирательно гидролизирующую эфир, а затем добавляли к приготовленным на криостате срезам эпидермиса. Биоптаты кожи, в которых происходили ускоренные процессы протеолиза, инкубировали с разными разведениями сывороток больных или здоровых лиц, обрабатывали IgG человека и исследовали под микроскопом в тесте иммунофлюоресценции. Было установлено, что антитела к протеолитически измененным структурам эпидермиса присутствуют только в сыворотках больных псориазом. В контрольной группе результаты были отрицательными. Сыворотка человека и у-1-антитрипсин не подавляли действия протеиназы, поэтому ее активность сохраняется и после высвобождения in vivo. Демонстрация дефекта эпидермальных структур с помощью меченых антител является одним из основных критериев иммунопатогенеза псориаза. Полагают, что при активности процессов возможно следующее:

– появление структур, обладающих аффинностью к аутоантителам вследствие протеолиза или нарушения дифференциров;

– усиление продукции определенных аутоантител;

– увеличение, по крайней мере временное, проницаемости сосудов.

Согласно иммунобиохимической гипотезе развития псориаза, патогенные реакции на мембранах эпидермальных клеток непосредственно вызывают усиление процесса пролиферации. В последние годы получило распространение представление о том, что конфигурация и состав клеточной мембраны являются решающими факторами клеточного роста. В многочисленных морфологических, цитохимических и функциональных тестах был доказан дефект клеток эпидермиса у больных псориазом, что свидетельствует о связи между изменениями мембраны и патогенезом этого заболевания.

Следует заметить, что экспериментально еще не получены достаточно достоверные данные о соотношении локальных процессов и дефектов клеточных мембран, иными словами, не вполне ясно, служат ли антитела, выявляемые in loco, причиной поражения мембраны, или наоборот. Предполагают также, что в результате повышенной пролиферации происходит демаскировка скрытых антигенов, на что указывают описанные выше опыты по изучению протеолиза. Результаты, полученные с помощью культивированных кератиноцитов, оказались наиболее информативными. Так, было показано, что кальций играет решающую роль для дифференцировки этих клеток, а связанный с кальцием белок содержался на значительном уровне в псориатических бляшках. Фибробласты больных псориазом стимулировали в культуре in vitro пролиферацию кератиноцитов.

Мембранные липиды рассматриваются как структурные элементы или компоненты рецепторов, которые влияют на архитектонику мембраны и опосредованно на процессы, контролирующие клеточный рост и воспаление. С помощью меченых кислот жирного ряда можно изучать процессы метаболизма в жизнеспособных биоптатах кожи здоровых лиц и больных псориазом. Методы хроматографии и учета активности 14С позволили определить разные классы липидов. Обращает на себя внимание ускоренный обмен фосфолипидов при клинически интактном эпидермисе больных псориазом по сравнению с пораженным эпидермисом или с данными контрольной группы. Аналогичные изменения наблюдают и в дерме. Дальнейшие эксперименты должны способствовать выяснению вопроса, является ли высокий показатель включения 14С в синтез фосфолипидов клинически не пораженного эпидермиса при псориазе компенсацией или маскировкой иммунных сдвигов, обусловленных дефектом мембраны. С этих позиций ведется дискуссия о значении иммунных механизмов в развитии воспалительной реакции при псориазе и/или об их непосредственном участии в индукции и поддержании процесса заболевания.

Иммунологический контроль за новыми видами терапии псориаза. Указания на иммунопатогенез и свойства клеточных мембран эпидермиса при псориазе послужили основанием для иммунологического контроля за эффективностью относительно новых видов лечения, таких, как фотохимиотерапия с длительным курсом облучения ультрафиолетовыми лучами. Полагают, что комплекс UVA-терапии с бероксаном действует на синтез оснований нуклеиновых кислот.

Как уже было упомянуто, у части больных псориазом повышается концентрация сывороточных иммунных комплексов, поэтому определенный интерес представляла их динамика на фоне PUVA-терапии. Оказалось, что первоначально повышенные концентрации ИК после 4-недельного курса PUVA-терапии снижались до нормального уровня. В отличие от этого титры антител к ДНК не изменялись.

Отмеченная нормализация показателей ИК может быть результатом обратимого процесса образования псориатических бляшек. Считают, что псориаз приводит к отделению и выходу в циркуляцию эпидермальных антигенов. При этом высокая концентрация ИК коррелирует с продолжительностью и тяжестью заболевания. Кроме того, возможно снижение продукции антител в результате иммуносупрессивного влияния PUVA-терапии. Данные свидетельствуют о том, что PUVA подавляет способность лимфоцитов к стимуляции in vitro и in vivo. Еще не известно, оказывает ли эта терапия избирательное действие на определенную популяцию клеток периферической крови. Во всяком случае соотношение Т- и В-клеток после инкубации с бероксаном не меняется. Установлено, что влияние половины дозы облучения распространяется вплоть до сосудистых слоев кожи. Время кровотечения составляет 500 мл/мин. В результате поступающий объем крови проходит по сосудам за 11 мин, а в течение 20 мин (продолжительность терапии) большинство лимфоцитов периферической крови достигает сосудов кожи. Это относится и к другим клеточным элементам и компонентам крови, например, макрофагам и сывороточным белкам. Актуальный вопрос о применении оптимальных концентраций бероксана был изучен при аппликации препарата, меченного тритием, на кожу здоровых лиц. В результате в роговом слое образуется депо, концентрация в эпидермисе увеличивается пятикратно, так же как и в сосудистом слое дермы (5 или 1 мкмоль), а несколько позднее бероксан обнаруживают в моче. Особый интерес представляет процесс поглощения этого вещества, изученный морфологически с помощью иммунофлюоресценции. Результаты полученных данных свидетельствуют о следующем: в ядрах эпителиальных клеток не происходит связывания бероксана, после локальной аппликации депо препарата образуется прежде всего в роговом клеточном слое, а затем при условии преимущественного потребления фолликулами транспортируется через межклеточные пространства шиповатого слоя; бероксан выявляют также в цитоплазме клеток шиповатого слоя, однако массивные скопления находятся на клеточных мембранах; UVA-облучение обусловливает очень прочное связывание препарата по типу ковалентных связей.

В экспериментах было показано, что вопреки существующему до сих пор мнению о воздействии бероксана и UVA-облучения исключительно на нуклеиновые кислоты возможно также связывание с некоторыми белками.

Эффективность PUVA-терапии можно контролировать и с помощью других иммунологических методов. Так, целесообразны анализ соотношения иммунорегуляторных клеток и оценка влияния сывороточных факторов. О предполагаемой индификации мембранных антигенов свидетельствуют высокие концентрации бероксана на клетках эпидермиса. Задача будущих исследований выявить возможные нарушения иммунных механизмов, их ассоциацию с генетическими и биохимическими данными, по-новому осмыслить процесс усиления «эпидермопоэза» и, учитывая возможное влияние эндо- и экзогенных факторов, наметить новые пути профилактики и терапии псориаза.

Следует назвать еще один перспективный метод лечения – перитонеальный диализ. Как уже было сказано, в эпидермисе больных псориазом фиксируются комплексы антиген – антитело – комплемент, которые обладают хемотаксическими свойствами относительно лейкоцитов, изменяют протеолитическую активность, в результате чего могут появляться новые модифицированные антигенные структуры. Разорвать этот порочный круг помогает перитонеальный диализ.

Нормализация иммунологических данных миграции лейкоцитов (тест миграции лейкоцитов, отсутствие модифицированных антигенных структур и отложений иммунных комплексов) коррелировала с явным клиническим эффектом.

Читать далее о лечении псориаза